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La Primavera Della Scienza

Archivi autore: Claudio Cardone

Corticosteroidi e COVID: appunti sulla letteratura scientifica

Pubblicato su 14 Settembre 2021 di Claudio Cardone

I corticosteroidi sono farmaci ampiamente utilizzati, ad oggi, nel terapia del COVID-19. La letteratura scientifica relativa all’uso di questa classe di farmaci è eterogenea sia nei metodi di ricerca, sia negli esiti.

La produzione scientifica ormai procede ad un ritmo per cui è facile non riuscire a stare al passo, e nel caso della pandemia è certamente sovrabbondante, dato l’interesse mondiale. A mio avviso, oggi più che mai, è importante leggere in modo critico la letteratura, altrimenti si rischia di ritrovarsi in fallacie logiche tali per cui si valuta esclusivamente o in modo sbilanciato:

– la quantità di evidenze (trascurando la qualità): fallacia di appello alla maggioranza
– l’autorevolezza della fonte: appello all’autorità
– le evidenze più recenti (trascurando fatti già noti), o viceversa gli studi più datati: appello alla novità, o alla tradizione
– i risultati degli studi (ignorando il contesto): eliminazione delle prove

Ecc. ecc. l’elenco sarebbe lungo. Meno tempo abbiamo per leggere e ragionare, maggiore la quantità di informazioni che circolano: la combinazione di questi due fattori ci rende particolarmente proni (me compreso) a saltare alle conclusioni.

Riassumo qui le mie personali conclusioni relative alla revisione critica della letteratura sui corticosteroidi, includendo l’uso pratico che viene fatto degli stessi farmaci nel contesto della terapia domiciliare, sul territorio (non ospedaliera) del covid. A seguire, riporto tutta la bibliografia consultata, con degli estratti per significativi di ogni articolo.

CORTICOSTEROIDI PER OS

  • La letteratura riguarda soprattutto pazienti che richiedono ossigeno o ventilazione meccanica. Le linee guida suggeriscono di usare steroidi solo in pazienti ospedalizzati. In questo contesto molte ricerche indicano esiti migliori in pazienti che vengono sottoposti a steroidi.
  • I corticosteroidi utilizzati in influenza e altri coronavirus (per la SARS, MERS…) spesso non hanno mostrato utilità, anzi peggiori outcome. Questo potrebbe dipendere in parte dalla specificità del covid, in parte dall’eterogeneità degli studi, in termini di timing della somministrazione, dosi utilizzate, selezione del campione, ecc.
  • Alcuni studi riportano un effetto positivo dello steroide (spesso metilprednisone) se somministrato ad almeno 8 giorni circa da inizio sintomi, in corrispondenza della supposta “fase polmonare” del covid. Spesso i criteri per includere i pazienti nel gruppo a cui dare il corticosteroide sono vari e sono volti a individuare al meglio la fase in cui la viremia è minima o nulla, mentre la sintomatologia è “guidata” dalla risposta infiammatoria sbilanciata del soggetto. Tra questi criteri figurano: SpO2 (<90% o <93%), PaO2/FiO2, infiltrati bilaterali in imaging, PCR, ferritina, ecc.
  • In uno studio si suggerisce che nei pz >60 anni convenga cominciare a dare i cortisonici con maggior anticipo (sempre in setting ospedaliero: “precoce” significa entro i primi 2 gg dall’ammissione)
  • In diverse review “avverse” all’uso di cortisonici è stata effettuata una revisione forse non sufficientemente attenta della letteratura, utilizzando sicuramente potenti strumenti analitici e statistici, ma senza una accurata selezione a monte. Ad esempio sono stati presi “tutti gli studi con corticosteroidi” senza distinguere il tipo di steroide (è una classe eterogenea in termini di efficacia ed effetti collaterali), il timing di somministrazione, la dose.. in almeno un caso sono stati anche inclusi studi relativi a differenti agenti patogeni (influenza, coronavirus vari). In bibliografia sono riportati maggiori dettagli in proposito. L’apice mi pare sia uno studio su pazienti oncologici, non malati di covid, in cui tutta la discussione del paper verte sull’uso dei cortisonici nel covid.
  • In uno studio italiano si è trovato beneficio SOLO in pazienti con ventilazione meccanica, con o senza ossigeno.
  • Gli effetti collaterali anche dell’uso acuto di corticosteroidi sono presenti e noti, vanno contestualizzati come sempre nel rapporto rischio/beneficio per il paziente.

QUALE CORTICOSTEROIDE?

  • Tranne il trial RECOVERY (in cui è stato usato il desametasone) e pochi altri, la maggior parte dei gruppi di ricerca ha scelto il metilprednisone perché ha maggior tropismo per il tessuto polmonare. Inoltre uno studio recente ha riscontrato che il metilprednisone riesce a inattivare diversi geni in relazione all’infezione da sars-cov2. In comparazione, il desametasone è più potente, ha una emivita più lunga e dà una maggior soppressione surrenalica, MA ha quasi nulla attività mineralcorticoide e quindi è versatile in relazione alle frequenti comorbidità riscontrate nei pazienti.
  • Le dosi usate di metilprednisone spesso sono elevate, intorno almeno a 1mg/kg/die ma anche di più. Al contrario, per il desametasone in diversi casi è stata testata la dose di 6mg/die, adatta ad un peso di circa 70kg. Spesso non è chiaro il criterio di scelta della dose, a volte effettuato in base al peso, a volte indipendentemente dal peso, a volte con dosaggio moderato e in altre occasioni si è arrivati fino a 200-500mg di metilprednisone /die
  • In uno studio sembra che sia metilprednisone sia desametasone diano stessi benefici in pz che NON richiedono ventilazione meccanica

SUL TERRITORIO

  • Nel trattamento domiciliare del covid, si tende a utilizzare il corticosteroide laddove si sia ragionevolmente nella fase “infiammatoria” o “polmonare” della malattia, in particolare non prima della VII-VIII giornata da inizio sintomi, quando ci sia un abbassamento repentino della saturazione verso valori che tendono al critico (es. <93%), una positività al walking test e/o una febbre persistente che non trova risoluzione con antinfiammatori. L’esame obiettivo e l’ecografia polmonare rafforzano i riscontri clinici e strumentali.
  • Questo uso pragmatico consente nella maggior parte dei casi di ottenere la defervescenza e il recupero di valori di saturazione più elevati, nonchè un complessivo miglioramento delle condizioni del paziente, che spesso si va a situare nella “curva di uscita” dalla malattia, per quanto diversi sintomi tendano a persistere per settimane o, in casi sfortunati, anche mesi.
  • In relazione ad un uso dei corticosteroidi troppo precoce (spesso prima della VI giornata da inizio sintomi), si osserva spesso un decorso più difficile della patologia, con aggravamenti che non di rado conducono all’ospedalizzazione
  • Sarebbe utile avere letteratura che confermi l’uso pragmatico di questi farmaci nel contesto domiciliare, ma purtroppo la pressochè totalità dei lavori scientifici prodotti fa riferimento esclusivamente al setting ospedaliero

CORTICOSTEROIDI INALATORI

  • Diverse ricerche segnalano un miglioramento dei tempi di recupero e – recentemente – anche delle ospedalizzazioni quando viene somministrato precocemente un corticosteroide inalatorio
  • I migliori sembrano il budesonide, come grandezza della particella, e il ciclesonide che ha anche attività antivirale (in vitro). Oltre a ciclesonide, è stato proposto il mometasone, che dovrebbe avere anch’esso attività antivirale
  • Budesonide ha meno effetti collaterali di beclometasone
  • Sembrano rari e di piccola entità gli effetti sistemici dei cortisonici inalatori, in particolare se si sceglie accuratamente quale molecola dare e con le giuste modalità di somministrazione

In ultimo e prima della bibliografia, merita una menzione il protocollo proposto dal gruppo FLCCC (il sito è questo: https://covid19criticalcare.com/ ) : la sperimentazione portata avanti in 2 ospedali americani ha condotto ad una mortalità del 5% (solitamente si aggira su valori >20%), su 300 pazienti. Non mi trovo d’accordo su alcuni aspetti delle loro proposte terapeutiche (in termini di quantità di farmaci proposti, conclusioni derivate dalla letteratura scientifica, dosi di integratori…) ma è un riferimento interessante.


BIBLIOGRAFIA

QUANDO E COME USARE CORTISONICI:

Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report (RECOVERY. Luglio 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7383595/ )

  • In patients hospitalized with Covid-19, the use of dexamethasone resulted in lower 28-day mortality among those who were receiving either invasive mechanical ventilation or oxygen alone at randomization but not among those receiving no respiratory support.

Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis (WHO, REACT working group, Ottobre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7489434/ )

  • Administration of systemic corticosteroids, compared with usual care or placebo, was associated with lower 28-day all-cause mortality in critically ill patients with COVID-19

Early course corticosteroids in hospitalized patients with COVID-19. Clin Infect Dis 2020 (Ottobre 2020) (231)

  • An early short course of methylprednisolone in patients with moderate to severe COVID-19 reduced escalation of care and improved clinical outcomes. Viene preso come riferimento l’ospedalizzazione.
  • Studies of corticosteroid therapy for phylogenetically similar coronavirus infections showed no benefit and potential harm (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32043983/ = Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury, Feb 2020)
  • Data are conflicting; corticosteroid use in previous viral respiratory illnesses has demonstrated delayed viral clearance and increased mortality [11, 25]. On the contrary, short-course corticosteroids in some reports are beneficial and safe in critically ill patients with SARS-CoV-2 and were not found to be an independent risk factor of prolonged viral RNA shedding [17, 26, 27]. These discordant findings may be explained by the observational nature of the studies, heterogeneity in patient acuity, inconsistent dosing regimens and duration, and timing of initiation of therapy [10, 17].
  • The pulmonary phase is associated with progressive dyspnea and radiographic findings of pneumonia [4]. Symptom onset to dyspnea and ARDS development occurs between a median of 5–7 days and 8–12 days, respectively [6, 12, 28]. The present study findings support that timing is key.
  • In this study, 3 days of early corticosteroids were administered at a median 2 days into hospitalization and 8 days from symptom onset. However, the administration of a 3-day course of corticosteroids later in the disease course (median 5 days after hospitalization), as occurred in our SOC group, did not appear to confer the same benefit.

Risposta a questo articolo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7337659/ 

  • Patients with >8 days of symptoms will presumably be in the inflammatory phase of the disease and benefit from anti-inflammatory therapies such as steroids.
  • Questa considerazione origina da questo articolo dello stesso autore: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7449182/ (Agosto 2020): Steroid treatment reduced mortality by 41.8% relative to the mortality with no steroid treatment .
  • Dice anche: In general, guidelines recommend not using corticosteroids in patients with COVID-19 or using them only in intubated patients
  • Shorter duration of fever and a faster improvement of SpO2 in cases of severe SARS-CoV-2 pneumonia treated with 1 to 2 mg/kg/day of methylprednisolone during a period of 5 to 7 days. -> trovato anche in questo studio preliminare: (A retrospective cohort study of methylprednisolone therapy in severe patients with COVID-19 pneumonia.)

Prolonged Low-Dose Methylprednisolone in Patients With Severe COVID-19 Pneumonia (settembre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7543560/ )

  • Inclusion criteria were the following: (1) SARS-CoV-2 positive (on swab or bronchial wash); (2) age >18 years and <80 years; (3) PaO2:FiO2 <250 mmHg; (4) bilateral infiltrates; (5) CRP >100 mg/L; and/or 6) diagnosis of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to the Berlin definition [8] as an alternative to criteria (4) and (5)
  • In patients with severe COVID-19 pneumonia, early administration of prolonged, low dose MP treatment was associated with a significantly lower hazard of death (71%) and decreased ventilator dependence. Treatment was safe and did not impact viral clearance
  • No differences were noted between groups in intrapatient median lymphocyte variation at days 3, 7, and 14 compared with baseline
  • Our study protocol involved an initial iv bolus to achieve rapid, almost complete glucocorticoid receptor saturation, followed by an infusion to reach a total 160-mg dose over the first 24 hours and to maintain high levels of response throughout the treatment period. After day 7, treatment duration was guided by monitoring the anti-inflammatory response and oxygenation parameters. Our study investigated a dose that was greater than double the one investigated in the RECOVERY RCT and included tapering to minimize the risk of rebound inflammation.
  • strict criteria that allowed us to include in the analyses only patients affected by severe pneumonia/ARDS with high levels of systemic inflammation and need for respiratory support.
  • early low-dose prolonged MP treatment can decrease ICU burden and mortality

Rationale for Prolonged Corticosteroid Treatment in the Acute Respiratory Distress Syndrome Caused by Coronavirus Disease 2019 (Aprile 2020, commento) (230) : argomenti a favore dell’uso di cortisonici, include riferimenti utili in letteratura

Beneficial effect of corticosteroids in severe COVID-19 pneumonia: a propensity score matching analysis. (Maggio 2020, preprint) (232) -> fatto su pz che richiedono ossigeno

Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China (Luglio 2020) (233) -> in questo caso si riscontra che l’uso di cortisonici migliora outcome in pz con ARDS. studio retrospettivo di coorte 

Successful use of methylprednisolone for treating severe COVID-19 (Agosto 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7256545/) (235):

  • Despite controversies, we think that timely and appropriate application of glucocorticoid plays a crucial role in the treatment of these patients
  • application in 15 severe and critical patients (with pulse single dosage of 40-500 mg methylprednisolone according to severity, oxygenation index, speed of progression, production of inflammatory factors, body weight, age, and underlying diseases condition, rather than continuous low-dose glucocorticoid for days)
  • Interim guidance for the management of COVID-19 by the World Health Organization recommends against routinely giving systemic glucocorticoids.3
  • Commento inerente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7159292/ On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia: According to the expert consensus statement, the following basic principles should be followed when using corticosteroids: (1) the benefits and harms should be carefully weighed before using corticosteroids; (2) corticosteroids should be used prudently in critically ill patients with 2019-nCoV pneumonia; (3) for patients with hypoxaemia due to underlying diseases or who regularly use corticosteroids for chronic diseases, further use of corticosteroids should be cautious; and (4) the dosage should be low-to-moderate (≤0·5–1 mg/kg per day methylprednisolone or equivalent) and the duration should be short (≤7 days).

Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 (meta analisi, settembre 2020, https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770279) (237)

  • lo studio recovery non aveva riscontrato grandi effetti, eccetto in casi particolari: (RECOVERY) trial reported its findings from 6425 patients randomized to 6 mg/d of dexamethasone or usual care. Overall, dexamethasone resulted in an absolute reduction in mortality of 2.8% (22.9% vs 25.7% for usual care; age-adjusted rate ratio, 0.83 [95% CI, 0.75-0.93]). The benefit was greatest for patients who were receiving invasive mechanical ventilation at the time of randomization with mortality of 29.3% for dexamethasone vs 41.4% for usual care (rate ratio, 0.64 [95% CI, 0.51-0.81]).7 The signal seen in this trial led most ongoing trials of corticosteroids to suspend recruitment.
  • prende in considerazione pz critici: In this prospective meta-analysis of 7 randomized clinical trials that included 1703 critically ill patients with COVID-19 recruited from countries on 5 continents, administration of corticosteroids was associated with lower all-cause mortality at 28 days after randomization.
  • The findings contrast with outcomes reported for the administration of corticosteroids among patients with influenza, for whom mortality and hospital-acquired infections may be increased by the administration of corticosteroids.26

Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational comparative study using routine care data (Settembre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7508405/) (238)

  • recommendation of MP for patients with COVID-19 pneumonia with altered/worsening inflammatory parameters (lymphopenia, thrombocytopenia, rising ferritin, D-dimers and or C-reactive protein) and clinical deterioration, particularly those showing impending respiratory failure with decreasing SpO2/FiO2 values. MP were encouraged to be given during the second week after the onset of symptoms, always according to the attending physician best judgment.
  • This study supports the utility of glucocorticoids to improve the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Glucocorticoid use, however, should not be indiscriminate, but rather restricted to patients with laboratory evidence of inflammation and progressing respiratory compromise, and best used as short-course pulse therapy (125–250 mg/d of methyl-prednisolone during 3 days) administered during the second week after the onset of symptoms, where the hyperinflammatory reaction takes usually place.
  • Our study confirms that patients with COVID-19 disease with a high inflammatory profile and respiratory compromise are most likely to benefit from glucocorticoid therapy. In addition, our study found that only in patients treated in the second week after the onset of symptoms seemed MP to be effective

COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical–therapeutic staging proposal (marzo 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7118652/): descrive gli stadi del covid e l’uso di farmaci per ogni stadio

Effect of dexamethasone on days alive and ventilaor-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7489411/ , Ottobre 2020) (239)

  • Among patients with COVID-19 and moderate or severe ARDS, use of intravenous dexamethasone plus standard care compared with standard care alone resulted in a statistically significant increase in the number of ventilator-free days (days alive and free of mechanical ventilation) over 28 days.

Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial (Dicembre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7758541/ ) (240)

  • questo studio prende in considerazione la fase PRECOCE polmonare
  • The diagnosis of COVID-19 in subjects was performed based on the following criteria: 1) identification of SARS-CoV-2 via reverse transcription-PCR in nasopharyngeal swab or sputum samples and 2) abnormal computed tomography (CT) scan findings (bilateral, subpleural, peripheral ground-glass opacities) with blood arterial oxygen saturation measured by pulse oximetry (SpO2) <90% at rest. The early pulmonary phase was defined as the start of pulmonary involvement, including hypoxia (SpO2 <93%), tachypnoea (respiratory rate >18 breaths·min−1) and little dyspnoea, and based on CT scan findings
  • Patients were included in the study if they met the following criteria: 1) aged ≥18 years, 2) confirmed COVID-19 with SpO2 <90%, elevated C-reactive protein (CRP) (>10 mg·L−1) and interleukin (IL)-6 (>6 pg·mL−1) at the early pulmonary phase
  • Patients in the methylprednisolone group had a significantly reduced median±range time to event (discharge or death) compared with patients in the standard care group
  • SpO2 and Borg score were significantly improved after 3 days of treatment and at discharge time in the methylprednisolone group, whereas SpO2 was significantly decreased in the standard care group
  • The results showed that after treatment pulmonary involvement was improved 20–30% in eight out of the 11 patients and 50–60% in three out of the 11 patients (supplementary figure S2). CT scan findings and improvement in pulmonary involvement after treatment in a patient in the methylprednisolone group are shown in supplementary figure S3.
  • 94.1% of patients in the methylprednisolone group had recovered by a median duration of 11.8 days. However, only 57.1% of patients in the standard care group had recovered by a median duration of 16.4 days.
  • It seems that the administration time and pulmonary phase of patients are key factors in corticosteroid treatment efficacy

Use of Corticosteroids in Coronavirus Disease 2019 Pneumonia: A Systematic Review of the Literature (Aprile 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7193030/) : 

  • la revisione della letteratura mostra esiti contrastanti sull’uso dei cortisonici, ma alcune evidenze mostrano effetto utile di metilprednisone in casi di covid severo.

A retrospective cohort study of methylprednisolone therapy in severe patients with COVID-19 pneumonia (Aprile 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7186116/)

  • Severe case was defined when any of the following criteria was met: (1) respiratory distress, respiratory rate per min ≥ 30; (2) in the resting state, means oxygen saturation ≤ 93%; (3) arterial blood oxygen partial pressure/oxygen concentration ≤ 300 mmHg.
  • patients with methylprednisolone treatment had a faster improvement of SpO2. Moreover, patients without methylprednisolone treatment had significantly longer interval of using supplemental oxygen therapy

Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial (Ottobre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7489418/) (241)

The interplay between inflammatory pathways and COVID-19: A critical review on pathogenesis and therapeutic options (Dicembre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7709793/): revisione delle terapie

The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID-19 (giugno 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7194613/ )

  • For patients with progressive deterioration of oxygenation indicators, rapid imaging progress, and excessive inflammatory response, the use of glucocorticoid in the short term (3–5 days) is appropriate, and the recommended dose is no more than equivalent to methylprednisolone 1–2 mg/kg/day.69 It should be noted that large doses of glucocorticoid may delay the clearance of coronavirus due to immunosuppression.

Clinical Efficacy of Corticosteroids in the Early Stages of Deterioration in COVID-19 Pneumonia (luglio 2021 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8285565/ )

  • we recommend considering the following parameters for the optimal timing of glucocorticoid usage in treating COVID-19 pneumonia: (1) continuous fever, (2) respiratory rate >30 breaths/min, (3) severe respiratory distress, (4) arterial oxygen saturation measured by pulse oximeter (SpO2) ≤93% on room air, (5) progressive decline in lymphocyte count, and (6) rapid expansion of lung lesions on CT. Any changes in the factors described above should be considered the initial sign of a cytokine storm and prompt early intervention with glucocorticoids.

A review on function and side effects of systemic corticosteroids used in high-grade COVID-19 to prevent cytokine storms (Febbraio 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7975631/ )

  • The best time to prescribe corticosteroids in the treatment of COVID-19 patients is when the patient’s condition is deteriorating, i.e., progressing to ARDS. Some patients usually have a sudden worsening 1-2 weeks after the onset. Increased resting respiratory rate, drop in oxygen saturation level when the person is breathing the room air, and multi-lobular progression on imaging within 48 h are some good indicators of the right time to take glucocorticoids (Zhou et al., 2020[152]).
  • MA ANCHE: In the second stage (pulmonary phase), virus multiplication and localization of the disease and inflammation in a number of areas of the body, such as the lungs, may occur, which can lead to hypoxia. Bilateral infiltrates, ground-glass opacities in radiography, increasing lymphopenia, and transaminitis may help to diagnose this stage. At this point, corticosteroids should be avoided, and antiretroviral therapy and supportive measures should be considered unless the hypoxia ensues. If hypoxia occurs, mechanical ventilation and the use of anti-inflammatory drugs such as a low to moderate dose of corticosteroids may be effective for the patient (Shang et al., 2020[119]; Siddiqi and Mehra, 2020[121])
  • Timely use of glucocorticoids can improve fever and provide better oxygen delivery, but some studies have suggested that the use of these agents is incorrect due to weakened immune response and reduced virus clearance (Zhang et al., 2020[149]).
  • In patients with COVID-19 with symptoms of non-severe pneumonia who took ciclesonide experimentally, the number of lymphocytes increased significantly and it was demonstrated that ciclesonide could inhibit the exacerbation of COVID-19 (Yamasaki et al., 2020[143]).

DA LEGGERE: A new interventional home care model for COVID management: Virtual Covid IP (luglio 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8299213/  )

  • If the oxygen saturation was downtrending or inflammatory markers were rising, steroids (Dexamethasone 4mg/6 mg (once daily), 0.15 mg/kg/dose PO every 24 h for 10 days; max: 6 mg daily was initiated and dosages of which were modified if required. Home therapy with corticosteroids was limited to 7–10 days duration.

Can we predict the severe course of COVID-19 – a systematic review and meta-analysis of indicators of clinical outcome? (luglio 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8321230/ )

  • This comprehensive meta-analysis found age, cerebrovascular disease, CRP, LDH and cTnI to be the most important risk-factors that predict severe COVID-19 outcomes and will inform clinical scores to support early decision-making.

Beneficial Treatment Outcomes of Severe COVID-19 Patients Treated Entirely in Primary Care Settings With Dexamethasone Including Regimen—Case Series Report (Agosto 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8387596/ )

Therapeutic Application of Corticosteroids in COVID-19: A Focus on Optimum Dose and Duration of Therapy (giugno 2021, https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcph.1929 )

  • gli studi condotti finora spesso non sono chiari o coerenti riguardo alle dosi dei diversi corticosteroidi usati, al timing e alla durata della terapia. Gli studi sul metilprednisone spesso usano dosi elevate (1-2mg/Kg, o 200-500mg/die) confrontandole con dosi di desametasone equivalente molto più basse, ad esempio.

STUDI CONTRARI A CORTICOSTEROIDI

Therapeutic role of corticosteroids in COVID-19: a systematic review of registered clinical trials (Marzo 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7968560/ ):

  • Few preliminary trial findings show promising results and recommend the use of methylprednisolone and dexamethasone in the severe form of the disease; however, there is insufficient data to prove its benefits over its risks. Routine use of corticosteroids should be favored only after a better insight is obtained, with the completion of these trials.
  • N.B. lo studio considera i corticosteroidi tout court, senza fare distinzioni, tanto che include studi con cortic. inalatori e sistemici nello stesso calderone. Non sembra analizzare i cortic in base al timing

Corticosteroids in COVID-19: We Should Be Mindful of Their Acute Toxicities (COMMENTO, Luglio 2021, https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcph.1936 )

  • Although corticosteroids have shown benefit in COVID-19, the risk they bear should not be belittled. Judicious, evidence-based use of steroids by assessing the risk-benefit ratio and taking into account the patient’s preexisting conditions is recommended. People are generally concerned about the long-term harm associated with steroid use. But corticosteroid use may have acute, life-threatening consequences. Knowledge of its acute toxicities seems highly relevant in the present context.
  • N.B. come effetti collaterali acuti prende in considerazione: l’anafilassi (riconoscibile e dose indipendente); riattivazioni o superinfezioni, ipertensione e aritmie, sudden death in caso di infusione pulsatile, glaucoma e corioretinopatia, problemi GI (anche perforazioni), alterazioni psichiche, miopatia, ipercoagulabilità

The proportion and effect of corticosteroid therapy in patients with COVID-19 infection: A systematic review and meta-analysis (Aprile 2021, https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0249481 )

  • The proportion of COVID-19 patients who received corticosteroids was significantly lower than that of patients who did not receive corticosteroids. Corticosteroid use in subjects with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infections delayed viral clearance and did not convincingly improve survival; therefore, corticosteroids should be used with extreme caution in the treatment of COVID-19.
  • N.B. anche in questa review si fa di tutta l’erba un fascio raccogliendo studi diversi, con corticosteroidi diversi

Early changes in immune cell subsets with corticosteroids in patients with solid tumors: implications for COVID-19 management (Novembre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7681794/ )

  • Timing is  crucial, and steroids may be better reserved for situations where toxic inflammation has clearly overwhelmed any developing antiviral responses. If a decision is made to proceed with glucocorticoids, it should be weighed carefully against the need to clear virally infected cells, the patient’s current clinical condition, and other approaches that may not be as cytotoxic to lymphocytes.
  • MA ANCHE: Brun-Buisson et al26 found that corticosteroids increased the risk of death in ARDS associated with influenza A/H1N1 pneumonia by twofold to threefold when given within the first 3 days of the disease course, but not when given later.
  • N.B. lo studio è fatto su pz oncologici, ricavando interpretazioni su popolazione generale: non è chiaro lo scopo del paper, dato che i pz oncologici studiati neanche avevano il covid. N.B. non sempre l’uso di steroidi contribuisce a linfopenia, cfr ciclesonide

Severity and Mortality Associated with Steroid Use among Patients with COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis (Maggio 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8101483/ )

  • No significant differences in mortality between the steroid and nonsteroid treatment groups (RR = 0.95; 95% CI: 0.80–1.13; p = 0.57). There was no significant reduction in mortality in critically ill COVID-19 patients treated with corticosteroid (RR = 0.89; 95% CI: 0.62–1.27; p = 0.52). Significant differences were observed in severe disease conditions between the steroid and nonsteroid treatment groups (RR = 1.10; 95% CI, 1.03–1.19, p = 0.007).
  • Nonhuman studies and studies that did not report mortality and severity data were excluded from the review.
  • In the 26 included studies [17–19, 21–23, 25–30, 32–35, 37–42, 44, 45, 47, 48] with 13,565 patients, there were no significant differences in mortality between the steroid and nonsteroid treatment groups (RR = 0.95; 95% CI: 0.80–1.13; p = 0.57, I2 = 78%, p < 0.0001) (Figure 2). The sensitivity analysis showed that the exclusion of three studies [18, 21, 33] changed the above conclusion. Quindi: 3 studi cambiano le conclusioni. Inoltre gli studi con i campioni più ampi sono quasi tutti a favore, nella stessa tabella fornita in questa review
  • In the 5 included studies [22, 31, 36, 44, 46] with 1,564 critically ill COVID-19 patients, there were no significant differences in mortality between the steroid and nonsteroid treatment groups (RR = 0.89; 95% CI: 0.62–1.27; p = 0.52, I2 = 78%, p = 0.001) QUESTO riguarda i pz in condizioni critiche
  • Anche questo studio non fa distinzione tra tipo di corticosteroide e timing di somministrazione

Impact of early corticosteroids on 60-day mortality in critically ill patients with COVID-19: A multicenter cohort study of the OUTCOMEREA network (Agosto 2021 , https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0255644 )

  • Importantly, early CS treatment was associated with a lower mortality rate in patients aged 60 years or more (IPTWHR, 0.53;95% CI, 0.3–0.93; p = 0.03). In contrast, CS was associated with an increased risk of death in patients younger than 60 years without inflammation on admission (IPTWHR = 5.01;95% CI, 1.05, 23.88; p = 0.04).
  • The aim of this study was to assess in critically ill COVID-19 patients the effect of early CS administration on 60-day mortality, ICU-bloodstream infections (ICU-BSI) and hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia (HAP-VAP)
  • Patients over 18 years were eligible for inclusion in the analysis if they were admitted to one of the ICUs belonging to the OutcomeReaTM network and if they developed a severe COVID-19 disease confirmed by a positive SARS-CoV-2 test
  • The Early-CS group comprised all patients who received corticosteroids for the first time during the first two days after ICU admission. The Non-early CS group included patients who did not receive steroids during the first two days after ICU admission. High doses of corticosteroids concerned patients receiving more than 10 mg of dexamethasone, and more than 200 mg of hydrocortisone
  • QUINDI: lo studio confronta pz in terapia intensiva in cui i corticosteroidi sono stati dati nei primi 2 gg VS altri in cui sono stati introdotti in seguito. Non vi è differenza se non in pz >60 anni in cui probabilmente è meglio cominciare prima

Effect of Corticosteroids on Mortality in Hospitalized COVID-19 Patients Not Receiving Invasive Mechanical Ventilation (Giugno 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8251340/)

  • corticosteroids were overall not associated with a difference in hospital mortality for patients with COVID‐19 with OSCI 3–5. In the subgroup of patients with NIMV (OSCI 5), corticosteroids reduced ICU admission, whereas the effect on mortality requires further studies
  • Our data suggest that corticosteroids are not beneficial in patients without invasive mechanical ventilation (with a score of 3,4, or 5 on the WHO COVID‐19 OSCI 10 ). In particular, this appears to be evident in all patients with a score of 3 or 4, i.e., patients with or without oxygen therapy who are not on positive pressure noninvasive ventilation.
  • Studio di tipo osservazionale che appare ben strutturato
  • GLI STESSI AUTORI pubblicano un altro studio con circa gli stessi pazienti:
  • Corticosteroid treatment has no effect on hospital mortality in COVID-19 patients (Gennaio 2021, studio precedente con un campione leggermente più ampio, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7806743/ ) 
  • The crude mortality in our study was higher in patients treated with corticosteroids than in patients who did not receive them. The risk of in-hospital death did not differ between patients who were treated and those who were not treated with corticosteroids when adjusted for patients’ characteristics
  • A positive finding associated with the use of steroids was a reduced ICU admission rate compared to patients not receiving them. Corticosteroids can improve compliance and hypoxemia in ARDS patients23, reducing the indication for ICU admission in our hospital during the COVID-19 pandemic, which was triggered by hypoxemia severity and dyspnea. In this sense, therapy with corticosteroids could be useful in reducing pressure on the Intensive Care Units

The association between corticosteroid uses and mortality among severe COVID-19 patients (Febbraio 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7486875/ )

  • è un COMMENTO riferito alla metanalisi di Yang et al. (questo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7195158/ che però prende in considerazione TUTTI i coronavirus e non solo sars-cov2, riscontrando un effetto negativo dei corticosteroidi) e al gruppo REACT del WHO per quanto riguarda l’uso di corticosteroidi

QUALI CORTICOSTEROIDI USARE

Prednisone and methylprednisolone disposition in the lung (1983 !! https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6138595/ ): il metilprednisone ha un tropismo migliore verso i polmoni rispetto al prednisone

Clinical and Scientific Rationale for the “MATH+” Hospital Treatment Protocol for COVID-19 (Dicembre 2020, https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0885066620973585?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed )

  • The MATH+ protocol (Table 1) reviewed above has been implemented in the treatment of COVID-19 patients at 2 hospitals in the United States; United Memorial Hospital in Houston, Texas (J.V) and Norfolk General Hospital in Norfolk, Virginia (P.E.M). The average hospital mortality at these 2 centers in over 300 patients treated is 5.1%, which represents more than a 75% absolute risk reduction in mortality compared to the average published hospital mortality of 22.9% among COVID-19 patients.
  • the RECOVERY RCT utilized a small dose of dexamethasone and did not incorporate tapering to prevent rebound inflammation
  • N.B: dexamethasone is the corticosteroid associated with greater suppression of the adrenal gland

COVID-19: disease pathways and gene expression changes predict methylprednisolone can improve outcome in severe cases (Marzo 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7989618/ ) (141)

  • If a patient has developed severe respiratory symptoms and is hypoxic, the host response that lead to ARDS, sepsis, and organ failure has already been initiated (Mehta et al., 2020). At this point, the focus should shift to supporting the patient’s systems and preventing collapse triggered by hyper-inflammation (Ayres, 2020)
  • Methylprednisolone (MP) is the drug that was identified as the most likely to work by inhibiting the inflammatory pathway. This drug targets 27 genes that are found to be DE in COVID19vsControl. Out of these 27 genes, the drug would revert the changes in 25 of them
  • When comparing the two groups, those patients treated with a 3-day methylprednisolone protocol spent less time in the hospital (5 vs 8 days) and were less likely to be admitted to the ICU (27% vs 44%), being placed on a ventilator (22% vs 37%) or dying (14% vs 26%).
    For a composite end point of preventing ICU admission, need for mechanical ventilator or mortality, the number needed to treat (NNT) to benefit a single patient was only 5 when methylprednisolone was used early in hospitalization. To prevent mortality, the NNT to benefit a single patient was only 8 for all hospitalized patients. This is in contrast to the
  • RECOVERY trial (NCT04323592) for dexamethasone, where NNT was 8 for patients on mechanical ventilation and 25 for patients needed oxygen to prevent mortality
  • The results of these study, based on all annotations available to date, suggest that MP would revert the largest number of the gene perturbed by COVID-19, followed by dexamethasone
  • A recent article in Lancet reports that clinical evidence does not support corticosteroid treatment for COVID-19 (Russell et al., 2020). However, this report looks at corticosteroids as an entire class of drugs. A recent retrospective study of 201 patients with COVID-19 in China found that treatment with MP for those who developed ARDS was associated effective in decreasing the risk of death
  • Patients with PCR confirmed COVID-19 who required 4 liters or more of oxygen per minute on admission, or who had escalating oxygen requirements from baseline, were recommended to receive IV methylprednisolone 0.5 to 1 mg/kg/day in 2 divided doses for 3 days

Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial (Aprile 2021 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8035859/)(282)

  • In hospitalized hypoxic COVID-19 patients, methylprednisolone demonstrated better results compared to dexamethasone.
  • Mechanistically, methylprednisolone achieves higher lung tissue-to-plasma ratios in animal models than dexamethasone, which may thus be more effective for lung injury
  • The differences found may instead be explained by the relatively higher dose of corticosteroid given that the estimated 6 mg of dexamethasone a day is equivalent to approximately 32 mg of methylprednisolone [46]. This suggests the control group was receiving about 0.5 mg/kg day based on a standard 70 kg male and thus the methylprednisolone group received a more potent dose. Whether due to differences in dosage or medication, 2 mg/kg of methylprednisolone led to better outcomes in hypoxic hospitalized COVID-19 patients compared to 6 mg/day of dexamethasone.
  • Although managing patients suffering from COVID-19 with glucocorticoids may have some complications such as superimposed infection, immunosuppression, and hyperglycemia, recent studies reported no significant complications in their study course. However, hyperglycemia was more frequent in those who received methylprednisolone, managed without substantial complications

A Comparison of Methylprednisolone and Dexamethasone in Intensive Care Patients With COVID-19 (Giugno 2021 – https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0885066621994057 ) (283)

  • 50-day mortality was 41.3% in usual care, 26.5% in dexamethasone, and 16.4% in methylprednisolone.
  • in patients with COVID-19 requiring mechanical ventilation, methylprednisolone was superior to dexamethasone. However, in patients who did not require mechanical ventilation, both steroids decreased mortality to low rates and no difference between the 2 steroids could be detected

QUINDI: Metilprednisolone meglio di Desametasone, anche se in un setting terapeutico domiciliare precoce “potrebbero” avere stessa efficacia (in pz che non arrivano a richiedere ventilazione meccanica)

ANCHE IN QUESTO STUDIO:

Comparison of efficacy of dexamethasone and methylprednisolone in moderate to severe covid 19 disease (Dicembre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7654232/ )

  • Dexamethasone and methylprednisolone both are equally effective in treating moderate to severe covid 19 disease.

A review on function and side effects of systemic corticosteroids used in high-grade COVID-19 to prevent cytokine storms (Febbraio 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7975631/ )

  • Among all, hydrocortisone and prednisone have the highest protein binding (Lester et al., 1998[66]; Czock et al., 2005[21]). Cortisol with 8 to 12 hours has the shortest, and dexamethasone and betamethasone with 36 to 54 hours have the longest biological half-life (Melby, 1977[80]).
  • the efficacy of methylprednisolone and dexamethasone has been reported to be the same in moderate to severe cases (Fatima et al., 2020[38]), however, methylprednisolone is sometimes better than dexamethasone in preventing mortality due to its better pharmacodynamics and pharmacokinetics (Liu et al., 2020[72]). On the other hand, there have been reports that dexamethasone is more effective in reducing C-reactive protein (CRP) and improving P/F ratio (pO2 divided by the fraction of inspired oxygen (FIO2)) (Rana et al., 2020[100]).
  • MATH+ medication regimen has been suggested as one of the effective protocols in the pulmonary phase of the disease, which includes methylprednisolone, (“M”), high-dose vitamin C infusion (“A”), thiamine (“T”), heparin (“H”), ivermectin, and supplemental components (“+”) such as melatonin, vitamin D, zinc, and magnesium (Turkia, 2020[135]).
  • according to a hypothesis based on computational studies, dexamethasone prevents virus entrance by occupying the SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus binding site in the ACE2 (Zhang et al., 2021[150]).
  • Measurement of blood ferritin activity in patients can play an important role in determining the time window of dexamethasone administration, because the level of ferritin in patients who die is much higher than those who recover, and in fact can be a good criterion for assessing cytokine storm (Burugu et al., 2020[15]).
  • Despite its high potency, dexamethasone is often tolerable but should be used with caution in gastrointestinal cases. Recent research has shown that dexamethasone is a very effective drug to prevent fatalities in critically-ill patients (Jamaati et al., 2020[56]).

SATURAZIONE O2:

Prehospital pulse oximetry: a red flag for early detection of silent hypoxemia in COVID-19 patients (giugno 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7278215/ )(185)

  • In summary, this retrospective study based on prehospital first responder data highlighted a relatively higher discrepancy between SpO2i and RRi in COVID-19 ARF patients, in comparison with previous non-COVID-19 ARF patients.
  • prehospital pulse oximetry might be used as a red flag for early detection of “silent hypoxemia” in COVID-19 patients
  • occhio alla discrepanza tra SpO2 e Freq respiratoria, se il rapporto è >4 (in pz che desatura), potrebbe progredire verso insufficienza respiratoria

CORTISONICI INALATORI: UTILI?

A review on function and side effects of systemic corticosteroids used in high-grade COVID-19 to prevent cytokine storms (Febbraio 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7975631/ )

  • This article supports the inhibitory effects of inhaled corticosteroids for several reasons. First of all, these compounds significantly reduce the risk of disease recurrence and progression to ARDS due to their regulatory role in inflammatory and immune responses (Halpin et al., 2020[47]; Nicolau and Bafadhel, 2020[90]). More importantly, inhaled corticosteroids have been shown to be associated with decreased gene expression of proteins ACE2 and TMPRSS2 in the epithelial cells of the oral mucosa and type 2 alveolar cells, thereby reducing the replication of coronaviruses, including SARS-CoV-2. ACE2 and TMPRSS2 are associated with the entry of the virus into the cell and are involved in the binding of the spike protein and the beginning of the viral infection cycle (Choi et al., 2020[18]; Nicolau and Bafadhel, 2020[90]).
  • Cough is one of the most common complications of inhaled forms of corticosteroids, which is mostly due to the presence of excipients such as propellants and surfactants in the drug dosage form (Barnes and Pedersen, 1993[7]; Hanania et al., 1995[48]; Roland et al., 2004[107]). These additives are found in MDIs, and because DPI products do not contain these excipients, throat irritation and cough with DPI is less common
  • The shorter the drug is in the bloodstream and the sooner it is cleared from the blood, the less systemic side effects it will have. Budesonide, for example, has fewer side effects than beclomethasone due to its high clearance rate and rapid hepatic metabolism (Hanania et al., 1995[48]). Lipophilic corticosteroids such as fluticasone and mometasone have a low clearance rate due to high tissue uptake
  • Among corticosteroids, ciclesonide, in addition to its anti-inflammatory and immunosuppressive effects, also has anti-viral properties. Ciclesonide and mometasone can disrupt viral replication as much as lopinavir.
  • Oropharyngeal candidiasis, hoarseness, PSC, respiratory infections, cough, thirst, osteoporosis, skin bruising, wheezing, dysphonia, local irritation, and sore throat are common side effects of beclomethasone dipropionate
  • At regular doses, budesonide is generally well-tolerated, but side effects such as oral candidiasis, dysphonia, skin bruising, osteoporosis, slowing lower-leg growth, subcapsular and nuclear cataract, adrenal suppression, and sore throat have been reported. Inhalation of budesonide up to a dose of 800 micrograms does not alter cortisol levels, but at higher doses, despite high therapeutic efficacy, adrenal suppression can be expected.

The peripheral lymphocyte count as a predictor of severe COVID-19 and the effect of treatment with ciclesonide (Dicembre 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7332917/ )

  • The treatment group received 2 inhalations of 400 μg ciclesonide once a day, for a daily total of 800 μg

Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial (Agosto 2021, https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01744-X/fulltext ) (186)

  • A previous efficacy trial (STOIC phase 2, open-label trial) found benefit from inhaled budesonide for COVID-19 in patients not admitted to hospital, but effectiveness in high-risk individuals is unknown.
  • Inhaled budesonide improves time to recovery, with a chance of also reducing hospital admissions or deaths (although our results did not meet the superiority threshold), in people with COVID-19 in the community who are at higher risk of complications.We found that inhaled budesonide reduced time to recovery by 3 days, with a high probability of also reducing COVID-19-related hospital admissions or deaths by an absolute difference of 2%
  • There was no evidence in the STOIC trial of a negative effect of budesonide on SARS-CoV-2 viral loads, and in PRINCIPLE there were no concerning safety signals for inhaled budesonide.
  • People in the community were eligible if they were aged at least 65 years, or at least 50 years with comorbidities, and had ongoing symptoms from PCR-confirmed or suspected COVID-19 (in accordance with the UK National Health Service definition of high temperature, new, continuous cough, or change in sense of smell or taste),17,  18 which had started within the previous 14 days.
  • Participants received usual care plus inhaled budesonide 800 μg twice daily for 14 days (Pulmicort Turbohaler, AstraZeneca, Luton, UK), or usual care alone.

STOIC trial: Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial (Luglio 2021, https://www.thelancet.com/article/S2213-2600(21)00160-0/fulltext ) (187)

  • In early reports from China,1,  2 Italy,6 and the USA7 describing patients with COVID-19 admitted to hospital, patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) were significantly under-represented
  • Early administration of inhaled budesonide reduced the likelihood of needing urgent medical care and reduced time to recovery after early COVID-19.
  • Adults aged older than 18 years with symptoms of COVID-19 (new onset cough and fever or anosmia, or both) within 7 days were eligible for inclusion
  • Participants who met the inclusion criteria were randomly assigned to usual care or intervention with budesonide dry powder inhaler (Pulmicort Turbuhaler, AstraZeneca, Gothenburg, Sweden) at a dose of 400 μg per actuation (two puffs to be taken twice per day; total dose 1600 μg).
  • This effect, with a relative reduction of 91% of clinical deterioration is equivalent to the efficacy seen after the use of COVID-19 vaccines

Association between pre-existing respiratory disease and its treatment, and severe COVID-19: a population cohort study (Agosto 2021, https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00095-3/fulltext ) (189)

  • In another post-hoc analysis, people with two or more prescriptions for ICS in the 150 days before study start were at a slightly higher risk of severe COVID-19 compared with all other individuals (ie, no or one ICS prescription)

beclomethasone covid: in pubmed ZERO risultati

Clinical trials of inhaled beclomethasone and mometasone for COVID‐19 should be conducted (Agosto 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7436531/ )

  • The antiviral effects of inhaled corticosteroids as well as their smaller particle sizes, which is related to their ability to efficiently reach the alveoli, should be noted. Previous studies have not reported the anti‐SARS‐COV‐2 effects of beclomethasone in vitro. We propose that clinical trials that test the clinical effects of beclomethasone, which has a similar particle size to ciclesonide, as well as studies that confirm its antiviral effects, should be conducted. This is because, if either or both drugs are found to be effective, it may be possible to speculate whether these effects are due to their antiviral or their anti‐inflammatory effects. If beclomethasone is found to be clinically effective but not antiviral, the effect of particle size can be estimated by comparing it to budesonide, which also has no antiviral effect. For the same reason and in anticipation of the unique antiviral effect that is different from ciclesonide, we propose that clinical trials of mometasone, which have a smaller but similar particle size to budesonide, should also be conducted.

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Le 10 Regole del Paternalismo

Pubblicato su 20 Novembre 2019 di Claudio Cardone

L’eterna lotta del Bene contro il Male è il Male.

Se pensate di aver pienamente capito il senso di questa frase, potete risparmiarvi il resto del post.

Il Bene e il Male sono categorie morali che possiamo utilizzare per indirizzare una scelta.

Il Bene e il Male sono concetti utilizzati dalle religioni.

L’uso di questi archetipi nel dibattito laico e pubblico significa polarizzare il dibattito, eliminare grigi, sfumature, idee non racchiuse in uno dei due poli, e quindi determinare uno schieramento: da che parte vuoi stare?

Alcuni esempi di recente/attuale polarizzazione del dibattito: pro-vax no-vax, pro-euro no-euro, politica antipolitica, razzismo antirazzismo, fascismo antifascismo.

Questa rappresentazione della contrapposizione degli opposti nel dibattito politico è perfettamente incastonata nella dottrina del paternalismo: l’indirizzo morale, infatti, è una delle responsabilità della famiglia, e dal punto di vista simbolico è un compito che apparterrebbe al padre. Questo simbolismo fa parte della nostra cultura occidentale, ma anche nel mondo orientale il padre rappresenta colui che detta le regole secondo un rapporto “alto-basso” con il figlio. Le regole, infatti, calano dall’alto. La madre invece si occupa delle dinamiche orizzontali (come l’abbraccio) in cui ci si relaziona con i simili, non con i princìpi che guiderebbero le azioni.

Il paternalismo è un concetto “nato” (o meglio verbalizzato) nell’Ottocento per descrivere l’atteggiamento politico dei monarchi europei, che si può schematizzare in tre cardini concettuali:

  1. Io (governante) voglio il tuo bene
  2. Tu (sottoposto) non sei in grado di sapere qual è
  3. Lasciati guidare da me (= cedi a me la sovranità sulla tua vita)

Detto così suona molto antipatico, ma come ogni concetto ci sono tanti modi di declinarlo fino a renderlo, per alcuni, digeribile o addirittura desiderabile!

In America, ad esempio, una forma modificata del concetto di paternalismo è quella di “compassionate conservativism“. Gerson (staff di Bush junior), disse: “Compassionate conservatism is the theory that the government should encourage the effective provision of social services without providing the service itself.”
In questa accezione, si ritiene che gli individui crescano davvero solo se privati del continuo supporto dello Stato (che simbolicamente si richiama al concetto di madre), per cui i cardini del pensiero paternalistico si modificano come segue:

  1. Io (governante) voglio il tuo bene
  2. Tu (sottoposto) non sai qual è, ma
  3. Tu (sottoposto) hai le risorse per scoprirlo se affronti delle prove per evolverti

Una concezione simile è quella che affiora nella distopia di “1984” di Orwell: l’architettura politica del Partito è l’apoteosi del pensiero paternalistico, in tutte le sue sfumature, ed è perfettamente rappresentato nella figura paterna di O’Brien, che rieduca Wilson.
Lo scarto che si verifica rispetto alla primitiva concezione di paternalismo “monarchico” in cui il suddito deve solo eseguire, è che qui c’è una sorta di “empowerment” dell’individuo, ossia bisogna fargli credere che può migliorare se stesso, che può evolvere, che può redimersi (termine non casuale: redenzione significa liberazione da una condizione di prigionia).

È un percorso espiativo del tutto coerente nel sistema di valori del mondo cattolico o ancor più calvinista, dove si incoraggiava un sistema di crescita sociale basato sul merito morale: l’uomo buono era “prescelto” dal Dio- Pater, ma nella vita doveva continuamente dimostrare di appartenere ai “buoni”. 

Il paternalismo è fortemente antidemocratico, potremmo dire che è l’essenza stessa della contrapposizione alla democrazia, in quanto consente ad una élite di mantenere il controllo su una massa, mantenendo solo formalmente i caratteri di una pluralità decisionale. Quindi in democrazia l’uso di categorie o di ragionamenti paternalistici è assolutamente disfunzionale, è sospetto e da rigettare in ogni sua forma. (Una cosa non dissimile, si badi bene, accade anche nelle relazioni private, che immaginiamo “democratiche”, cioè basate sulla volontà condivisa da due persone sullo stesso livello, ma che molto spesso si configurano in un rapporto “alto-basso”, dove uno dei due fa delle cose per l’altro “per il suo bene”).

Sarebbe facile, e in qualche misura probabilmente efficace, porsi come regola quella di diffidare e allontanarsi da chiunque ragioni in termini di Bene e Male, Bontà e Malvagità. Ma si rischierebbe di ostracizzare anche le categorie di Amici e Nemici. Il Nemico viene spesso rappresentato come il Male, solo che il Male non esiste, o meglio non è impersonabile, se non nell’ambito religioso; i Nemici invece ci sono eccome: chiunque abbia interessi contrapposti ai nostri è un avversario, e se usa mezzi sleali per ottenerli forse potremmo dire anche che è un nemico.

Un altro recinto della ragione è quello in cui rinchiudiamo le nostre “associazioni” rispetto al Bene o al Male. Ad esempio, chi sono “i Buoni”? 

In una visione molto approssimativa, molte persone potrebbero descrivere la Bontà in base a dei buoni ideali. I Buoni amano il prossimo e vogliono il bene della comunità. 
Le tradizioni popolari tuttavia ammoniscono : “la via dell’inferno é lastricata di buone intenzioni”, “il karma è fatto di buone azioni, non di buone intenzioni”. In altre parole, dividendo il mondo in buoni e cattivi spesso facciamo un doppio danno:

1- costruire un recinto mentale manicheo, privo di grigi

2- incasellare eventi e persone nell’una o nell’altra categoria in base agli ideali e non alle azioni o ai fatti  

Quindi l’associazione tra il concetto (bontà) e la realtà (la persona “buona”) rimane avulsa dal dato reale, e quindi impossibile da confutare. Per chi si avviluppa in questo corto circuito risulta difficilissimo poter cambiare idea sulla base di fatti.

Chi è succube della propaganda paternalista finisce per ragionare in modo stereotipato. Ecco una possibile lista di “10 regole” che ben si inscrivono nella dialettica paternalista:

[jumbotron bgcolor=”#e3e575″]

10 REGOLE DI CHI RAGIONA IN SENSO PATERNALISTA
Autorità = Pater

1 – divide il mondo in buoni e cattivi

2 – L’ Autorità dice chi ha ragione, e sceglie i favoriti, che possono definirsi buoni

3 – All’Autorità non c’é alternativa, e se anche ci fosse sarebbe peggiore

4 – i buoni si caratterizzano soprattutto per gli ideali, non per le azioni. La dimensione ideale viene sempre favorita a quella pratica/pragmatica

5 – si posiziona coi buoni oppure “con la bontà“, in carenza di buoni

6 – accusa di criptocattivismo chi pare non aderire allo stesso manicheismo

7 – chi si oppone all’Autorità non merita rispetto, puó essere calpestato: perde i suoi diritti, essendo non un avversario o un nemico, ma uno strumento del Male

8 – le idee indicate dall’Autorità sono giuste, anche se fino a poco prima erano approvate idee diverse o addirittura opposte. La storia puó e deve essere riscritta, se serve (cfr. 1984)

9 – l’individuo puó migliorarsi, ma solo se segue la strada maestra. Se si pone in qualche modo in contrapposizione, non é piú considerato capace, competente o “in grado di”.

10 – ognuno porta con sé una sorta di “peccato originale”, non ben definito o continuamente ridefinibile, a cui si associa un aspecifico senso di colpa. La colpa non puó essere mai emendata del tutto (diversamente dal concetto di responsabilitá) , ma viene spesso offerta l’opportunitá di espiarla attraverso qualche azione che consenta al soggetto di sentirsi nuovamente “fra i buoni”


[/jumbotron]

Di seguito alcuni esempi  di promozione e/o di sudditanza psicologica alla propaganda paternalista :

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8 elementi)

Sono ben accetti contributi alla galleria, di esempi ce n’é a bizzeffe

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Le Fake News dei Media

Pubblicato su 2 Giugno 2019 di Claudio Cardone

Le vere fake news, quelle che contano, sono quelle dei mass media e delle personalità che rivestono una qualche autorevolezza per l’opinione pubblica.
Il motivo per cui è così:

MUTUI E SPREAD
Se si alza lo spread si alzano i mutui, dicono. Ovviamente non vero.

"Ieri grazie alle sparate di #Salvini ci siamo trovati lo #spread a 290. Se uno va a chiedere un mutuo adesso si troverà un tasso d'interesse più alto"@lauraboldrini ora ad #agorarai pic.twitter.com/nsXzo94e70

— Agorà (@agorarai) May 16, 2019

Ma…ma…ma… non avevano avuto un’impennata per via dello #spread ? pic.twitter.com/RzhTSTHbZ0

— Vladimiro Giacché (@Comunardo) May 31, 2019

IL MURO “DI TRUMP”, BREXIT:

IL RUSSIAGATE

https://oltrelalinea.news/2019/03/24/ufficiale-il-russiagate-era-una-fake-news/

"да, я хотел, чтобы выиграл Трамп"
Traduzione:
"Si, volevo che vincesse Trump"#FakeNews certificata dalle virgolette. pic.twitter.com/hEGM75UdLy

— Marco Bordoni (@bordoni_saker) July 17, 2018

I DATI ECONOMICI

"1992, con la £ inflazione al 20%".questi sono quelli contro le #fakenews. https://t.co/7LIUgEGA96 @AlbertoBagnai @borghi_claudio @Comunardo pic.twitter.com/OqAQQFWjnN

— Mirkuz (@Mirkuz) March 26, 2017

(L’ultimo anno con l’inflazione a 2 cifre è stato l’ 83 )

Quando la libertà di opinione diventa libertà di menzogna \ Via @AlbertoBagnai https://t.co/Ofm5SZGTA9 pic.twitter.com/0iMLFyu313

— Grim (@gr_grim) March 28, 2017

BREXIT

Repubblica dà un anno dopo una notizia che il Guardian ha dato un anno prima. E il motivo c'è: serve a creare un #fake. H/t @GrecOfficial pic.twitter.com/1kvkGGIYb0

— Alberto Bagnai (@AlbertoBagnai) January 5, 2017

IL “GOVERNO” VUOLE L’ORO DI BANKITALIA

https://www.wsj.com/articles/italys-populists-covet-central-bank-and-its-gold-11554300000
-> La proposta sia verbale sia scritta è stata unicamente quella di dichiarare la proprietà dell’oro da parte dello Stato (diversa dalla detenzione) come in tutte le altre nazioni eccetto lo Zimbabwe, pare. Banca d’Italia non possiede l’oro, lo detiene

IL GOVERNO VUOLE TRIPLICARE IL DEFICIT (REUTERS)

https://goofynomics.blogspot.com/2018/10/information-deficit-and-markets.html

I GIOVANI NON VOGLIONO LAVORARE

https://m.facebook.com/ariannaciccone/posts/10219296091064126

A SALVINI NON IMPORTA DI REGENI

Le #fakenews di @repubblica :@matteosalvinimi NON ha risposto a una domanda su #Regeni, ha fatto riferimento al caso (importante) prima di nominare l'#Egitto.
NON ha detto che "è un problema della famiglia"

Video originale: https://t.co/xWFqJG7qD0 minuto 2:40#trovatelefonti pic.twitter.com/zGRjNHW0RA

— ClaudioC (@_ClaudioC_) June 14, 2018

LA FUGA DEGLI INVESTITORI STRANIERI

Breve storia (tragica o comica, secondo le preferenze) sulla presunta (molto presunta) fuga degli investitori stranieri dall’Italia. Questa l’apertura del Sole in prima, oggi. Uno pensa al finimondo… pic.twitter.com/nP2FqSryDY

— Ora Basta (@giuslit) October 20, 2018

I GIOVANI NON VOGLIONO LAVORARE:

Il kit definitivo per contrastare il format pseudo-giornalistico “Il lavoro c’è, ma i giovani non vogliono lavorare” https://t.co/HtgCjuoo0i via @valigiablu

— arianna ciccone (@_arianna) June 14, 2019

DICHIARAZIONI, TITOLI E INTERVISTE FALSE:

L'autorevolissima stampa italiana ci racconta che #Savona avrebbe detto che l'Italia può raggiungere il rapporto del 200% di #debito pubblico su PIL.
Alcuni giornalisti stranieri stanno ora commentando questa affermazione.
L'avrà detto davvero?#FamoErDebbancher

— Lé (@brazorf_ajejeje) June 17, 2019

FOTO E VIDEO SPACCIATI PER ALTRO:

#Siria🇸🇾 Foto di Gaza e Baghdad spacciate per #Ghouta. Media maistream e Social fabbricano #fakenews e c’è tanta gente che ci casca! #Disinformazione pic.twitter.com/81iY7TTdGw

— Naman Tarcha (@NamanTarcha) February 26, 2018

Whoa! 300,000 March for democracy in Iran! Incredible! #IranProtest #SundayMorning #HappyNewYear pic.twitter.com/BQZuXDbh11

— Kambree Kawahine Koa (@KamVTV) December 31, 2017

#fakenews#Pinotti.. c'è altro da aggiungere?
(Via @paolotjti ) pic.twitter.com/UlXDz4uY1x

— Valeria S. (@valy_s) January 18, 2017

DATI FALSI SULLA RUSSIA (IL CORRIERE)

La Russia raccontata dal Corriere: Verifica

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Sassolini post-elettorali

Pubblicato su 29 Maggio 2019 di Claudio Cardone

Ho la home page di facebook invasa di contatti che fanno 3 cose:
– si stupiscono dei risultati elettorali -> se non ve lo aspettavate significa che vivete nei vostri sogni, ideali, illusioni, chiamateli come volete ma non nella realtà. Cercate di capire perchè la vostra visione del mondo è così fallace
– si lamentano dei risultati elettorali -> ok
– inveiscono, insultano e deridono tutti coloro che non hanno votato come loro volevano -> questo è un atteggiamento antidemocratico e paternalista, e francamente vergognoso.

Carissimi, voi non siete migliori degli altri come io non sono migliore di voi. Le idee di bontà, equità, accoglienza, libertà, ecc NON vi rendono migliori.

Il karma, si dice, non è fatto di buone intenzioni ma di buone azioni.
E si dice anche che l’inferno è lastricato di buone intenzioni.

Ecco, le buone intenzioni possono essere anche il viatico per fare le peggiori nefandezze. E anche per far fare le peggiori nefandezze. Soprattutto poi se si resta nella propria cerchia incantata di amici e conoscenti che la pensano tutti allo stesso modo: si finisce per pensare che quella sia la realtà di tutti, ma non è così. Significa solo che NON siete in grado di accettare la diversità e contornarvi anche di persone che non la pensano come voi.

Potete dare la colpa ai vecchi, agli ignoranti, ai fascisti, ai razzisti.. potete dare la colpa a chi volete per dei risultati elettorali che non rappresentano il mondo come voi vorreste. Tendo a non eliminare nessuno che non mi manchi di rispetto in modo PERSONALE, ma da quello che scrivete traspare tutto l’astio e il senso di (vomitevole) superiorità morale verso gli altri: quegli “altri” che probabilmente includono anche me, che non sono d’accordo con voi.

Se ritenete che chi ha votato Lega sia di una umanità inferiore alla vostra, eliminatelo dai vostri contatti, quindi eliminate anche me. Anche se abbiamo magari tanti altri punti in comune, anche se vi reputo intelligenti o spiritosi o generosi.. perchè mantenere dei rapporti in cui non c’è parità, in cui una delle due parti crede di avere una superiorità umana e morale sull’altra?

Io non credo di essere migliore di voi. Avendo io delle idee diverse, posso ritenere che voi sbagliate, posso credere che non abbiate capito un cazzo di quello che vi sta succedendo intorno, ma non vi considero inferiori. Sapete perchè? Perchè mi sono comportato esattamente come voi fino a qualche anno fa. Il primo libro “politico” che ho letto è stato l’Odore dei Soldi, quando uscì. Ero un antiberlusconiano convinto. Berlusconi era il Male. Ricordo il mio stupore e l’amarezza ogni volta che Forza Italia vinceva, ogni volta che un processo non lo incastrava. Avevo questo senso di superiorità che oggi leggo in voi. A cosa mi ha portato, ragionandoci col senno di oggi? A non capire che i vari Prodi, Amato, Napolitano ecc hanno portato la mia generazione a vivere una vita più povera e insicura rispetto a quella dei miei genitori. Mi ha portato a supportare ideologicamente quelli che non hanno fatto i miei interessi e quelli della comunità in cui vivo. A ragionare per appartenenze. A fidarmi delle persone sbagliate. A fidarmi delle persone in base (anche) al fatto che la pensassero come me. Ad allontanare persone che mi avrebbero arricchito, umanamente e culturalmente, solo perchè erano nel fronte del “Male”.

Visto che va come sempre di moda la reductio ad hitlerum (per coloro a cui mancano argomenti): se non si capisce quali sono le motivazioni di quello che si considera “il Male” si rimane stupiti e inconsapevoli rispetto agli eventi estremi della società. Non si capisce come l’ascesa di Hitler possa essere stata incoraggiata da tensioni economiche e motivazioni ragionevoli. Non si capisce come mai un popolo sia diventato di colpo così disumano, alienato. Non si capiscono le motivazioni dei terroristi (terribili, non condivisibili, ma pur sempre motivazioni e ideali mossi in parte da una razionalità). Non si comprendono più in generale le basi razionali insieme alle quali le emozioni guidano le azioni. Allora tutto diventa “di pancia”, viene facile vedere dov’è il Male, chi sono i Mostri. Ma i Mostri vengono dal sonno della Ragione.

Qui sotto alcuni esempi:

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Una GIF è meglio di 1000 parole – Maggio 2018

Pubblicato su 11 Maggio 2018 di Claudio Cardone

 

La mano delle PoliticheResponsabili™ placa #iMercati pic.twitter.com/GNA1hR57eY

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 16, 2018

nuovo governo #M5S e #Lega : i primi effetti dell'insediamento secondo @LaRepubblica_it #16maggio pic.twitter.com/5sNyYdayiy

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 16, 2018

I media descrivono la reazione de iMercati alla bozza del #contrattodigoverno #M5SLega #16maggio pic.twitter.com/Jb0T6jHbbv

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 16, 2018

#DiMaio aspetta il voto del #webbe
(e se gli dicono di no?) #scherzoni #quirinale #m5s pic.twitter.com/GVENSQ9h57

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 14, 2018

#Mattarella che sceglie i profili dei nuovi ministri#quirinale #14maggio #tinder_suasion pic.twitter.com/oBo0rK69af

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 14, 2018

La gestione di #Mattarella del nuovo governo. pic.twitter.com/ZwWtZsSTVe

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 13, 2018

#Mattarella riesuma #Einaudi pic.twitter.com/fYJT0hJzaC

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 13, 2018

#Calenda fa del suo meglio ma iSindacati non lo capisce.#ILVA pic.twitter.com/c2FDDjAUcb

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 12, 2018

Davide #Casaleggio: "Il contratto di governo sarà ratificato online su #Rousseau". pic.twitter.com/2J5hDh9Qju

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 11, 2018


La logica del "più #Europa" (ossia più #UE) pic.twitter.com/RyR6akvckV

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 11, 2018


Il livello di approfondimento dei media italiani pic.twitter.com/3iWkuvfotJ

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 10, 2018


#Rampini su #piazzapulita dice che il protezionismo di trump non è così male e che bisogna un po' contrastare la globalizzazione pic.twitter.com/p3O736sGtL

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 10, 2018


Le conseguenze del sovranismo secondo #Mattarella pic.twitter.com/xeeBFZPgkw

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 10, 2018


I primi paletti di #Mattarella sul nascente governo #M5SLega #10maggio https://t.co/acLkOnNoam pic.twitter.com/JjQPLAhb2X

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 10, 2018


L'atteggiamento delle istituzioni verso la volontà popolare pic.twitter.com/EIhhHHudBY

— ClaudioC (@_ClaudioC_) May 10, 2018

 

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Tumori Per Caso: parte seconda (meglio)

Pubblicato su 26 Aprile 2017 di Claudio Cardone

casualità

Gli autori della ricerca sull’impatto dei fattori casuali sul cancro hanno “corretto” oggi quello che nel mio piccolo avevo sottolineato 2 anni fa, ossia che era stato trascurato il ruolo dei fattori mutageni aspecifici.

Ovviamente non mi si caga nessuno, ma resta agli atti.
2017: http://science.sciencemag.org/content/355/6331/1330.full
2015: http://www.laprimaveradellascienza.it/epic-fail-su-science…/

nell’articolo del 2017 sono stati molto più cauti nel tirare le conclusioni. Lo studio è comunque mooolto interessante. Da tener presente, inoltre, che il loro ragionamento “per esclusione” sui fattori di rischio (ambientali + genetici + mutazioni casuali) resta aperto a nuove acquisizioni.

Ossia: se solo il 10% di un cancro è considerato prevenibile in relazione a determinati fattori ambientali, e magari non ha predisposizioni genetiche note, la maggior parte delle mutazioni cancerogeniche dipenderebbero dagli errori di replicazione cellulare. Ma se ci sono fattori ambientali o genetici oggi sconosciuti, potranno essere considerati in seguito nel calcolo del rischio, anche se secondo il modello elaborato dagli autori, il fattore R (replicazione) resterebbe sempre alto.

Mi resta da capire perchè nel modello hanno considerato solo fattori (genetici o ambientali) che non alterino la media delle 3 mutazioni per ciclo replicativo, ma probabilmente sono cose di oncologia che non so.

Da un punto di vista di medicina cinese manca un’altra grossa incognita nei fattori ambientali: l’ambiente interno (emozioni e sentimenti). Anch’esso (chissà) potrebbe agire come modificatore aspecifico della mutagenesi e quindi impattare in modo statisticamente omogeneo sulle cellule in rapporto al loro tasso di replicazione. (sul ruolo dei modificatori aspecifici vedi articolo del 2015)

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Qual è il momento migliore per comprare un biglietto Ryanair?

Pubblicato su 13 Aprile 2017 di Claudio Cardone

Vi ricordate l’ultimo articolo sul prezzo dei biglietti Ryanair?

Avevo citato una ricerca in cui si diceva che il momento migliore per comprare un biglietto era intorno a 10 giorni prima. Nella mia esperienza personale, non è che mi tornasse molto, tranne casi particolari, in cui effettivamente due settimane prima della partenza avevo trovato un buon prezzo.

Vi avevo suggerito anche questo link: c’è l’andamento dei prezzi dei biglietti secondo le statistiche di skyscanner per le maggiori destinazioni italiane ed estere. Mancano alcuni aeroporti minori come quello di Pescara.

Ora, utilizzando lo stesso sito (skyscanner) a febbraio ho impostato un avviso di cambiamento prezzo per un volo bergamo-pescara programmato il 9 aprile, per vedere come sarebbe variato. Vi riporto qui i risultati in due grafici: nel primo avete tutte le date, quindi potete valutare in che occasioni, nel tempo, sono stati fatti i “ritocchi” di prezzo da Ryanair.

Nel secondo grafico avete solo i punti in cui il prezzo è stato cambiato, per avere una visione di insieme più rapida sull’andamento: potete notare che fino ad un certo punto c’è una certa oscillazione del prezzo che da x va a x+k, poi torna a x, poi x+k oppure x+k+h. A quel punto parte una nuova oscillazione. Esempi: 32-39-32-39->48 . Poi : 48-43-48->58 . Poi ancora: 58-69-58-69->82->98

Una settimana prima il prezzo è salito ad un livello esorbitante non so bene per quale motivo, ma poi gli ultimi giorni si è “normalizzato” ad un prezzo max (intorno ai 250-270) su cui si assesta in prossimità della partenza

grafico prezzi ryanair

Andamento dei prezzi secondo le Date

SUGGERIMENTO: Vuoi fare un reclamo o chiedere un rimborso per un volo che ha subito ritardo o che è stato cancellato?
Ti consiglio di rivolgerti allo staff di DelayFlight24. Non richiedono nessun pagamento per avviare la pratica, trattengono una commissione variabile in caso di risarcimento. Rivolgendoti a loro eviti di doverti preoccupare personalmente di gestire tutta la procedura.

grafico biglietti aerei ryanair

Solo le date in cui è avvenuto il Cambio di Prezzo

In bocca al lupo e buon viaggio!

NOTA BENE:
Hai subìto un ritardo aereo superiore alle 3 ore? Forse hai diritto a un indennizzo di minimo 250€. Qui ti spiego come fare: CLICCA QUI

Vuoi cambiare qualche dettaglio del volo (entro 24 ore dalla prenotazione) senza spendere 30€ in più? Qui ti dico come fare: CLICCA QUI

Cosa cambierà in Ryanair nel 2017? Te lo spiego qui: CLICCA QUI

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4 Consigli Pratici per Studiare e Memorizzare Meglio

Pubblicato su 14 Febbraio 2017 di Claudio Cardone

Tornando all’università mi sono accorto che a molti studenti manca un metodo di studio che funzioni bene. Capita di perdere molto tempo e ottenere risultati non soddisfacenti. Insomma, visto che su questo ho un bel po’ di esperienza, ho fatto un video per spiegare come imposto il mio studio.

In questo video ovviamente non c’è “tutto”, ma ci sono gli elementi che considero più importanti, ossia:

  • come organizzare lo studio universitario di base, al fine di ottenere risultati soddisfacenti e non dimenticare tutto il giorno dopo l’esame
  • come appassionarsi a quello che si fa anche se sembra terribilmente noioso
  • la combinazione di tecniche di memoria più semplici e più potenti che si possano usare
  • esempi pratici su come applicare le tecniche

Il video dura un’ora e costa dù spicci perchè comunque vi ho speso del tempo 😉

Se vedete il video lasciatemi un commento qui sotto così se poi aggiungo altre “dritte” ve lo notifico, anche se non le posto in questo blog!

P.S. le tecniche di memoria sono scritte ovunque ma a me c’è voluto tempo per capire come farle funzionare, la differenza sta tutta lì – come sempre – nella pratica.

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Cosa accadrà a Ryanair nel 2017 ?

Pubblicato su 7 Febbraio 2017 di Claudio Cardone

cambio volo

Facciamo un po’ il punto della situazione sulle news su Ryanair per il 2017. Alcuni cambi sono in vista e, anche se non sappiamo come andrà a finire, possiamo intanto farci un’idea.

Si dice che la compagnia abbia registrato un calo dei profitti dell’ 8%: in qualche modo dovranno rimediare. La risposta provocatoria della compagnia sarebbe un ulteriore ribasso dei prezzi (!) , sotto i 33 € di media attuali.

Tuttavia vale sempre il detto “non ci sono pasti gratis” : pare che il dazio che dovranno pagare i viaggiatori sarà un rinnovo delle restrizioni per i bagagli. Ci siamo abituati (ahimè) a usufruire della libertà di un secondo bagaglio, piccolo, da portare in cabina. Sembra che vogliano nuovamente limitare questa possibilità, quindi 1 solo bagaglio a mano. Vedremo.

Altra novità concerne le rotte. L’anno scorso Ryanair aveva annunciato l’apertura di nuove rotte in Italia per il 2017, e queste sarebbero le “aggiunte”:

Pescara – Copenaghen Pescara – Cracovia

Roma – Lourdes Roma – Norimberga

Bologna – Lisbona Bologna – Eindhoven

Milano Malpensa – Gran Canaria

Bergamo – Edimburgo Bergamo – Lussemburgo Bergamo – Vigo

Trapani – Praga

Treviso – Cracovia

Bari – Liverpool

Palermo – Bucarest

Non sappiamo ancora se queste rotte verranno aperte, ma è una buona indicazione il fatto che la compagnia stia assumendo nuovo personale in Italia. Le selezioni per il personale di volo sono in corso proprio in questi giorni.

Queste le date delle selezioni per le prossime 2000 assunzioni di Ryanair:

  • Milano, 31 gennaio e 16 febbraio
  • Bergamo, 31 gennaio e 16 febbraio
  • Venezia, 15 febbraio
  • Genova, 15 febbraio
  • Bologna, 2 e 22 febbraio
  • Pisa, 1° e 23 febbraio
  • Perugia, 9 febbraio
  • Roma, 8 febbraio e 1° marzo
  • Napoli, 7 e 28 febbraio
  • Bari, 2 e 22 febbraio
  • Lamezia, Terme , 17 febbraio
  • Palermo, 15 febbraio
  • Catania, 15 febbraio

Se siete interessati a candidarvi, leggete le info su https://careers.ryanair.com.

NOTA BENE:
Hai subìto un ritardo aereo superiore alle 3 ore? Forse hai diritto a un indennizzo di minimo 250€. Qui ti spiego come fare: CLICCA QUI

Vuoi cambiare qualche dettaglio del volo (entro 24 ore dalla prenotazione) senza spendere 30€ in più? Qui ti dico come fare: CLICCA QUI

Quando è meglio prenotare un volo Ryanair? Scoprilo qui: CLICCA QUI

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L’Argomento Definitivo per Decidere sul Referendum Costituzionale 2016

Pubblicato su 18 Novembre 2016 di Claudio Cardone

Oh, il titolo d’effetto ci vuole. Comunque se vi apprestate a votare per il referendum costituzionale questo lo DOVETE sapere: nella nuova Costituzione, se votate SI, l’Italia si vincola ad essere SEMPRE parte della attuale Unione Europea e anteporre il diritto UE a quello italiano.

Qualunque cosa accada.

Questo prima NON C’ERA (perlomeno non in questi termini).

Vediamo perchè, spiegato in breve e in italiano grezzo e digeribile:

Art. 55 : Il Senato “partecipa alle decisioni dirette alla formazione e all’attuazione degli atti normativi e delle politiche dell’Unione europea. “

Art. 70 : La funzione legislativa è esercitata collettivamente dalle due Camere per […] le forme e i termini della partecipazione dell’Italia alla formazione e all’attuazione della normativa e delle politiche dell’Unione europea

Ossia: l’appartenenza dell’Italia alla UE diventa un obbligo costituzionalizzato (al di là del rispetto dei patti internazionali, già espresso nell’Art.10). Inoltre, il Senato dovrebbe partecipare alla “formazione” di leggi e politiche UE (mah. E come, visto che non fa parte di nessun organo rappresentativo o decisionale UE ? Ok il principio teorico, ma praticamente….) e alla attuazione delle stesse (questo sì lo può fare: in pratica ratifica le decisioni prese altrove). Questa “lettura” personale e maccheronica ha dei fondamenti molto più approfonditi e rigorosi qui , qui, e infine qui.

Ovviamente non c’è solo questo, ma per farla breve sembra il punto più rilevante.

Aggiungo un altro dettagliuzzo, ma con un punto di domanda.

Art. 117 : “La potestà legislativa è esercitata dallo Stato e dalle Regioni nel rispetto della Costituzione, nonché dei vincoli derivanti dall’ordinamento dell’Unione europea e dagli obblighi internazionali.”

Ossia: prima si parlava di “ordinamento comunitario” (e fu già un cambio problematico), adesso è “ordinamento dell’UE”. Quindi prima potevamo far parte di qualunque comunità di stati (la CEE? l’UNASUD? quello a cui si è deciso di aderire). Adesso (mi chiedo) o ti mangi sta minestra o ti butti dalla finestra? Se per qualsivoglia motivo la UE dovesse disgregarsi, dividersi in stati del sud e stati del nord, cambiare struttura/nome, il nostro parlamento sarebbe ancora autorizzato a svolgere il suo mandato costituzionale?

Ma mettiamo da parte gli aspetti di diritto, che non è il mio pane. Vi invito a chiedervi: per quale motivo vogliono fare questa riforma? Le risposte più gettonate sono:

  1. ridurre i costi della politica. ossia ridurre (forse!) una spesa di qualche spiccio di bilancio (una 50ina di milioni?) quando abbiamo versato più di 50 MILIARDI (già 3 anni fa) al fondo salvastati, stiamo versando più di 200 MILIONI alla Turchia per far da tappo ai migranti e non farcene vedere troppi (salvo poi accogliere indiscriminatamente quando li vediamo, un po’ contraddittorio..). I costi PESANTI della politica non sono gli stipendi dei politici ma le decisioni sbagliate che essi possono prendere e che gravano con cifre molto più importanti sulle tasche di tutta la comunità.
  2. rendere più rapido ed efficiente l’iter legislativo. A parte il fatto che il testo della legge sembra complicare le competenze Camera/Senato, non c’è alcuna urgenza di velocizzare, dato che la situazione dell’approvazione delle leggi in Italia è quella che si vede qui:

approvazione leggi

 

E adesso qualcosa di completamente diverso.

Una curiosa analogia tra le Quote Rosa in costituzione e l’Unione Europea

Art. 55 : si aggiunge in Costituzione: “Le leggi che stabiliscono le modalità di elezione delle Camere promuovono l’equilibrio tra donne e uomini nella rappresentanza.”

Ossia: bisogna fare le quote rosa (a me pare na strunzat’ ma de gustibus)

A ben vedere però, l’idea di stabilire costituzionalmente l’equilibrio nella quantità di rappresentanti femminili / maschili nel Parlamento non è molto diverso da quello che si è fatto con l’ingresso nell’Unione Europea:

 

Quote Rosa Unione Europea
Squilibrio di Partenza frecciarossaPiù uomini che donne in politica. Dipende da mancanza di pari opportunità? frecciabluSprechi, corruzione, cattiva gestione della cosa pubblica. Dipende da una classe politica locale incapace?
Soluzione frecciarossaAffidiamo le pari opportunità a un vincolo esterno: la legge. Per legge bisogna tendere a ugual numero di rappresentanti maschili e femminili frecciabluSubordiniamo la gestione della cosa pubblica a un vincolo esterno: l’Unione Europea. Essendo vincolati a leggi e personalità estere, i politici locali avranno meno possibilità di servire interessi personali
Dato di fatto frecciarossaLa situazione di squilibrio attuale fa sì che gli uomini, che già sono al potere, abbiano maggior potere decisionale frecciabluI rapporti di forza (politico-economica) tra gli Stati dell’Unione, fanno sì che alcune nazioni decidano per tutti
Risultato frecciarossaGli uomini decideranno quali donne candidare e quindi quali entreranno in politica. Con buona probabilità entrano le donne che consentono alla classe politica maschile di fare i propri interessi al meglio frecciabluLe nazioni più influenti decideranno la politica interna degli stati con meno potere contrattuale. Si sostituisce l’interesse personale del politico nazionale con l’interesse di una nazione straniera.
Morale Stabilire una regola in una condizione in cui il più forte decide COME APPLICARLA non indebolisce quest’ultimo, ma fa sì che il più forte usi quella regola come meglio crede, perdipiù legittimando la sua azione perchè “lo dice la regola” Stabilire una regola in una condizione in cui il più forte decide COME APPLICARLA non indebolisce quest’ultimo, ma fa sì che il più forte usi quella regola come meglio crede, perdipiù legittimando la sua azione perchè “lo dice la regola”

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